Provocarea globală tot mai acută a bolii Alzheimer, marcată de o populație îmbătrânită și de o penurie de tratamente cu adevărat eficiente, a generat o reorientare strategică în dezvoltarea medicamentelor. În loc să se concentreze exclusiv pe descoperirea de compuși noi, cercetătorii explorează din ce în ce mai mult repoziționarea medicamentelor – aplicarea inovatoare a medicamentelor existente pentru noi indicații. Această abordare câștigă teren ca o cale potențial mai rapidă și mai rentabilă de combatere a afecțiunilor neurologice, inclusiv a patologiei complexe a bolii Alzheimer.
- Boala Alzheimer este o provocare globală în creștere, accentuată de îmbătrânirea populației și de lipsa tratamentelor eficiente.
- Repoziționarea medicamentelor, utilizarea celor existente pentru noi indicații, devine o strategie promițătoare.
- Dezvoltarea tradițională a medicamentelor pentru Alzheimer a întâmpinat obstacole majore și a avut un succes limitat.
- Doar două terapii cu anticorpi, Leqembi și Kisunla, sunt aprobate de FDA pentru a încetini progresia timpurie, cu beneficii modeste.
- Urgența strategiilor alternative este amplificată de restrângerea programelor de cercetare farmaceutică.
Dezvoltarea tradițională a medicamentelor pentru Alzheimer s-a confruntat cu obstacole semnificative, generând adesea un succes limitat în ciuda investițiilor substanțiale. În prezent, doar două terapii cu anticorpi, Leqembi și Kisunla, au primit aprobarea FDA pentru a încetini progresia timpurie a bolii Alzheimer, beneficiile lor clinice fiind recunoscute ca modeste. Acest peisaj a determinat unele firme farmaceutice să-și restrângă programele de cercetare, amplificând urgența găsirii de strategii alternative pentru a aborda o boală caracterizată printr-o incidență globală în creștere.
O Descoperire Neconvențională
Pe acest fundal, cercetătorii de la Universitatea din California, San Francisco (UCSF) au inițiat o căutare computațională amplă pentru identificarea medicamentelor existente care ar putea fi repoziționate pentru boala Alzheimer. Metodologia lor a implicat screeningul unei baze de date vaste, de peste 1.300 de compuși diverși, incluzând antipsihotice, antibiotice, antifungice și agenți chimioterapeutici, analizând efectele acestora asupra expresiei genice în celulele cerebrale umane. Boala Alzheimer este asociată cu alterări distincte ale modelelor de expresie genică, ducând la dezechilibre proteice care perturbă funcția cerebrală și contribuie la simptome precum pierderea memoriei.
Studiul, publicat în revista Cell, a identificat în mod neașteptat două medicamente anticanceroase ca fiind cele mai promițătoare candidate pentru atenuarea riscului de Alzheimer. Mai puțin de 90 de medicamente din baza de date au demonstrat capacitatea de a inversa expresia genelor legate de Alzheimer. Ulterior, cinci dintre aceste medicamente au fost asociate cu un risc mai scăzut de Alzheimer în datele reale ale pacienților, derivate din dosarele medicale electronice. Echipa UCSF a selectat în cele din urmă două medicamente anticanceroase aprobate de FDA pentru investigații suplimentare în modele preclinice.
Perspective Preclinice și Mecanisme Propunse
Medicamentele selectate au fost letrozolul, prescris în mod obișnuit pentru cancerul de sân, și irinotecanul, utilizat în tratamentul cancerelor de colon și plămâni. În modele preclinice murine, aplicarea sinergică a acestor doi compuși părea să atenueze sau să inverseze patologia Alzheimer și să îmbunătățească funcția cognitivă, inclusiv memoria. Studiile observaționale anterioare au oferit un sprijin suplimentar: un studiu din 2020 a remarcat că pacientele cu cancer de sân tratate cu letrozol au avut o probabilitate scăzută de a dezvolta Alzheimer, iar un studiu din 2021 a observat o reducere similară a riscului de Alzheimer în rândul supraviețuitorilor de cancer colorectal care au primit irinotecan.
Deși mecanismele exacte care stau la baza eficacității aparente a acestor medicamente împotriva bolii Alzheimer sunt încă în curs de investigare, cercetătorii au propus mai multe teorii. Letrozolul este cunoscut pentru blocarea producției de estrogen, un hormon care influențează numeroase expresii genice în creier. Irinotecanul ar putea reduce inflamația cerebrală prin inhibarea proliferării celulelor gliale, care, atunci când sunt hiperactive, pot contribui la neuroinflamație. Dr. Melanie McReynolds, profesor asistent de biochimie la Universitatea de Stat din Pennsylvania, neimplicată în studiu, a oferit o perspectivă suplimentară, sugerând că anumite medicamente anticanceroase ar putea fi benefice în Alzheimer prin reglarea metabolismului glucozei, un proces fundamental pentru comunicarea neuronală.
Perspective și Provocări
Avantajul strategic al repoziționării medicamentelor constă în potențialul său de a accelera disponibilitatea clinică. Așa cum a remarcat Dr. Yadong Huang, co-autor al studiului și profesor de neurologie la UCSF, dezvoltarea unui nou medicament poate costa miliarde și poate dura peste un deceniu, în timp ce repoziționarea ar putea reduce această perioadă la doi-trei ani, cu costuri semnificativ mai mici. Această eficiență este crucială pentru o boală în care tratamentele eficiente sunt urgent necesare și adesea dificil de găsit.
Cu toate acestea, calea către translația clinică nu este lipsită de provocări semnificative. Atât letrozolul, cât și irinotecanul sunt agenți chimioterapeutici puternici, asociați cu efecte secundare considerabile, inclusiv bufeuri, diaree severă, greață și vărsături. Evaluarea tolerabilității acestor medicamente la pacienții cu Alzheimer, mulți dintre ei vârstnici și cu posibile comorbidități, va fi un aspect critic al viitoarelor studii clinice. Așa cum a subliniat Marina Sirota, co-autor al studiului, o analiză atentă a profilului risc-beneficiu este esențială înainte ca aceste descoperiri preclinice promițătoare să poată fi transformate în opțiuni terapeutice viabile pentru pacienții cu Alzheimer.